近日，中国科学院昆明动物研究所离子通道药物研发中心、美国哥伦比亚大学和清华大学开展合作，解析首个环核苷酸门控离子通道的高分辨率三维结构，研究成果以Structure of a eukaryotic cyclic nucleotide-gated channel 为题在线发表在《自然》杂志上。昆明动物所研究员杨建和清华大学教授李雪明为文章通讯作者，美国哥伦比亚大学生物科学系副研究员及昆明动物所访问学者李明晖、清华大学博士研究生周晓元和昆明动物所副研究员王树为文章共同第一作者。
我们能够看到色彩缤纷的世界，闻到千奇百怪的气味，都需要一个将外界的光学信号和气味化学信号转变为生物电信号的过程。这一过程中，CNG通道起着关键的信号转换的作用。在感光器中，光子激活感光色素，降低细胞内环鸟苷单磷酸（cGMP）的浓度，关闭CNG通道，最终导致细胞膜超极化。在嗅觉感受神经元中，气味分子激活嗅觉受体，增加胞内环腺苷单磷酸（cAMP）浓度，打开CNG通道，导致细胞膜去极化。CNG通道一旦功能失常就会导致视觉和嗅觉系统疾病，比如部分或完全失明和色盲。虽然过去对CNG通道的大量研究使科研人员对其有了深入的了解，但CNG通道的功能/调控的精确蛋白结构基础一直不为人知。因此，获得CNG通道高分辨率蛋白结构对于研究CNG通道的离子通透、门控机制和致病突变导致的通道功能失常及其引起的相关疾病具有非常重要的意义。
研究人员通过使用单颗粒冷冻电子显微镜(cryo-EM)，首次获得了秀丽隐杆线虫CNG通道结合cGMP的开放状态的3.5 Å分辨率的三维结构。这一结构揭示CNG通道有一个不寻常的类电压感受结构域（VSLD）。通道蛋白C端连接体（C-linker）连接S6跨膜区和环核苷酸结合结构域（CNBD），并且和VSLD及孔道结构域直接作用，形成所谓的“门控环”。此“门控环”是介导环核苷酸结合所引起的CNG通道开放的关键结构。CNG通道的离子选择性过滤器是由谷氨酸的羧基侧链和三个羰基氧构成的环排列而成。该研究工作首次获得真核生物CNG通道高分辨率全长结构，揭示了有别于其它通道的新的结构特征，比如独特的三级和四级结构和特殊的类电压感受结构域。这些标志性特征揭示了胞质中的功能结构域是如何与跨膜结构域相互作用的，为CNG通道缺失电压依赖性提供了依据，为了解环核苷酸门控机制提供了结构基础，为致病突变导致通道功能失常的原因提供了线索。该研究不仅是CNG通道研究领域的重大突破，也是更广泛离子通道领域的重要进展。
该研究得到了科技部“973”项目、国家自然科学基金面上项目、云南省科技厅海外高端人才、云南省高层次人才项目、青年千人计划以及美国国立卫生研究院等多项基金项目的支持。
图a：CNG通道四聚体结构，视角平行于细胞膜。图b：CNG通道单体结构。图c：非经典的S4跨膜区。图d：离子选择性过滤器结构的局部放大。图c和图d中，只显示了四个亚基中相对的两个。
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